É filho dos imigrantes poloneses Isai Leirner, que foi diretor do Museu de Arte Moderna de São Paulo e fundador da Galeria de Arte da Folha de S.Paulo e do Prêmio Leirner de Arte Contemporânea, e de Felícia Leirner, escultora. É irmão de Giselda Leirner, desenhista, e tio de Sheila Leirner, crítica de arte. É pai da artista Jac Leirner.

Viveu de 1947 a 1952 nos Estados Unidos, onde estudou engenharia têxtil, embora não tenha concluído o curso. Entre 1956 e 1958, estudou artes plásticas. De volta ao Brasil, realizou sua primeira exposição individual em 1961, em São Paulo.

Em 1966, fundou e integrou o Grupo Rex ao lado de Wesley Duke Lee, Carlos Fajardo, Geraldo de Barros, Frederico Nesser e José Resende. Posteriormente, Olivier Peroy e Roland Cabot aderiram ao grupo. O coletivo lançou o jornal Rex Time e criou a Rex Gallery & Sons. Em 1967, Nelson Leirner foi premiado na XX Bienal de Tóquio. Sua obra frequentemente apresenta comentários irônicos sobre o sistema da arte.

Leirner participou de diversas exposições no Brasil e no exterior. Em 1997, mudou-se para o Rio de Janeiro, onde passou a dar aulas na Escola de Artes Visuais do Parque Lage. Vive e trabalha no Rio de Janeiro.

Nelson Leirner é considerado um artista polêmico. Em sua trajetória, demonstrou constante desejo de alcançar a rua e provocar questionamentos no público, utilizando estratégias estéticas e comportamentais experimentais — muitas vezes gerando estranhamento. Tornou-se um dos mais expressivos representantes do espírito vanguardista dos anos 1960 no Brasil e no mundo. Sua ideia central é popularizar o objeto artístico e estimular a participação do público. Uma de suas marcas registradas é o uso de críticas irônicas ao sistema da arte.

Leirner recusou-se a participar das Bienais de 1969 e 1971 em protesto contra a ditadura. Em 1974, criticou o regime militar por meio da série A Rebelião dos Animais. Já em 1998, uma série de trabalhos seus — intervenções sobre fotografias de crianças da fotógrafa neozelandesa Anne Geddes — foi censurada pelo Juizado de Menores do Rio de Janeiro, provocando um movimento de artistas contra a censura nas artes.

Em 2003, a Galeria Brito Cimino inaugurou a exposição Fora de Moda, na qual o artista apresentou obras compostas por temas populares, objetos comuns de feiras e lojas da 25 de Março, além de penduricalhos transformados em procissões descoloridas. A mostra tinha caráter irônico e divertido, embora carregasse reflexões consistentes.

Em maio de 2007, Nelson Leirner expôs trabalhos inéditos no Rio de Janeiro, na mostra Obras Inéditas, realizada na Silva Cintra Galeria de Arte. A exposição contou com instalações no chão e nas paredes, incluindo uma obra em que sacis jogavam tênis e a série Time [r] is Money, criada com mapas e despertadores. Foram apresentadas 15 obras no total, todas mantendo a tradição de contestação, ironia e humor característicos da produção de Leirner.